Neue Ansätze für das Einfrieren und Lagern von Arzneimittelsubstanzen

Von Jeff Johnson, Präsident, Biotech Design LLC

Das erhebliche Wachstum des Marktes für biologische Arzneimittel, das durch die COVID-19-Pandemie und die Entwicklung entsprechender Impfstoffe verstärkt wurde, hat zu einem Bedarf an verbesserten Methoden zum Einfrieren und Tiefkühllagern von Arzneimittelsubstanzen (DS) geführt.

Das Einfrieren von DS in herkömmlichen Ultratiefkühlschränken (ULT) führt zu vielen Inkonsistenzen innerhalb eines einzigen Durchlaufs – zum Beispiel gefrieren einige Flaschen relativ schnell, während andere ziemlich langsam sind – was zu Bedenken hinsichtlich der Produktqualität führen kann. Darüber hinaus erfordert das Einfrieren von Materialien bei Umgebungstemperatur die Abfuhr einer großen Wärmemenge, die das Kühlsystem belastet. Herkömmliche Ultratiefkühlschränke sind für diesen Prozess nicht ausgelegt. Eine solch hohe Belastung kann zu häufiger Wartung führen und/oder die Lebensdauer erheblich verkürzen.

Nachdem der DS den Gefrierprozess durchlaufen hat, muss er in Langzeitgefrierschränken gelagert werden. Es gibt eine Reihe von Optionen für Lagergefrierschränke. Eine wirtschaftliche Bewertung der verschiedenen Optionen kann zur optimalen Technologieauswahl für die Anwendung jedes Endbenutzers führen.

Lassen Sie uns zunächst die neueste Technologie zum Einfrieren von DS bei Umgebungstemperaturen erkunden. Dann schauen wir uns die Ausrüstung zur Lagerung bereits gefrorener DS an.

Standard-Ultratiefkühlschränke, die eine Temperatur von minus 80 °C erreichen, sind für die Lagerung bereits gefrorenen Materials mit geringer zusätzlicher Kapazität konzipiert. Wenn sie zum Einfrieren von DS bei Umgebungstemperatur verwendet werden, schwanken ihre Gefriergeschwindigkeiten je nach Produktbeladung (von einigen Stunden bis zu mehreren Tagen) und von Charge zu Charge je nach DS-Beladung erheblich. Aufgrund der mangelnden Kapazität zur effektiven Wärmeabfuhr können lange Laufzeiten (48 bis 72 Stunden) während eines Gefrierzyklus zu dauerhaften Schäden am Kühlsystem führen. Flaschen gefrieren auch unterschiedlich schnell, was zu Schwankungen in der DS-Qualität führt.

Um die Wärmebelastung und die Fähigkeit eines Gefrierschranks, damit umzugehen, besser zu verstehen, kann die tatsächliche Wärmebelastung eines Gefrierschranks berechnet werden. Die erste Berechnung besteht darin, wie viel Wärme durch die Wände eines Gefrierschranks übertragen wird, wenn die Kammer eine Temperatur von minus 80 °C und die Außenluft eine Temperatur von 25 °C hat.

Die Wärmelast des Unterschranks (Q') wird nach folgender Gleichung berechnet:

kf x As x ΔT/t = Q'

Wo:

kf ist die Wärmeleitfähigkeit.

Genauso wie die Gegend.

ΔT ist die Temperaturänderung.

t ist die Wandstärke.

Setzt man die Werte eines Standard-Ultratiefkühlschranks ein, ergibt sich die folgende Gleichung:

0,020 W / (m - K) x 6,3 m2 x 105 °C (105 K) / 0,127 m = 104 W

Die gleiche Berechnung lässt sich für die Gefrierschranktür wiederholen und ergibt 30 W. Darüber hinaus entsteht über die Türdichtung ein zusätzlicher Wärmeverlust von ca. 24 W, was einer von außen in den Schrank übertragenen Gesamtwärme von 158 Watt entspricht:

Unterschrankwand (oben, hinten, seitlich und unten) (104 W) + über die Vorderseite der Tür (30 W) + über die Türdichtung (24 W) = 158 W

Das Kühlsystem eines herkömmlichen Ultratiefkühlschranks ist normalerweise überdimensioniert, um die Wärmelast des Schranks um 30 bis 40 % zu reduzieren. Dies entspricht einer Auslegungslast zwischen 210 W und 243 W, sodass 52 W bis 85 W als Kapazität oder Puffer des Gefrierschranks für das Laden und Einfrieren warmer Produkte und/oder Temperaturrückgewinnungen durch Türöffnungen übrig bleiben.

Ein weiterer Ansatz zum Einfrieren von DS besteht darin, einen Gefrierschrank zu verwenden, der speziell für den Gefrierprozess entwickelt wurde, beispielsweise einen Schockfroster oder einen Gefrierschrank mit kontrollierter Geschwindigkeit. Diese Gefrierschränke sind für die Wärmeabfuhr aus großen Materialmengen durch erzwungene Luftkonvektion konzipiert und sind bei einer Reihe von Anbietern erhältlich, darunter Cryometrix, FARRAR, Meissner und Thermo Fisher Scientific. Schockfroster sind in der Regel für das Einfrieren mit einer einzigen Gefriergeschwindigkeit ausgelegt, während Gefriergeräte mit kontrollierter Geschwindigkeit so programmiert werden können, dass sie gemäß einem definierten Temperaturprofil einfrieren und/oder auftauen. Um die Kapazität dieses Gefrierschranktyps zu berechnen, zeigt Abbildung 1 die Wärmeübertragungslasten (Q) für den Schrank, das Gebläse, die Tür und den Türpfosten am Beispiel der FARRAR-Kammer mit kontrollierter Rate, Modell 4000.

Abbildung 1 :Schematische Darstellung der Geschwindigkeitskammer

Die Kälteanlage in diesem Beispiel ist für eine Gesamtwärmelast von 2.100 W bei minus 80 °C ausgelegt. Bei einer Schrankwärmelast von 158 W (ähnlich wie bei einem herkömmlichen ULT) und einer zusätzlichen Gebläsewärmelast von 325 W beträgt die gesamte Dauerwärmelast des Gefrierschranks 483 W. Somit verbleiben 1.617 W als Kapazität oder Puffer für den Gefrierschrank von warmen DS- und/oder Türöffnungen, eine Steigerung von über 1.800 % gegenüber den 158 W eines herkömmlichen Ultra-Gefrierschranks.

Die zweite zur Beurteilung der Gefrierleistung erforderliche Berechnung besteht darin, wie viel Wärmeabfuhr erforderlich ist, um große DS einzufrieren. Für diese Analyse wird als typisches Beispiel ein 10-Liter-Ballon mit 8 Liter Wasser verwendet. Das Einfrieren von 8 Litern Wasser von 25 °C auf minus 80 °C erfordert die Entfernung von 4,7 Millionen Joule Energie (Q = mx Cp x ΔT). Die Wärmeabfuhrrate ist schwieriger zu berechnen. Ein Ansatz besteht darin, einen Idealfall zu betrachten, bei dem der Gefrierschrank in der Lage ist, Wärme bei voller Kapazität abzuleiten, die oben mit 85 W für einen typischen Ultratiefkühlschrank und 1.617 W für den Schockfroster berechnet wurde. Diese Berechnung ergibt 15 Stunden zum Einfrieren des 8-Liter-Ballons für den ULT und 0,8 Stunden für den Schockfroster. Dies ist ein Idealfall und die tatsächliche Gefrierzeit wird länger sein, aber es verdeutlicht die Unterschiede im Gefrierpotenzial zwischen den Gefriergerätetypen.

Ein zweiter, strengerer Ansatz besteht darin, die Wärmeübertragungsrate zwischen dem 8-Liter-Ballon und dem Gefrierschrank zu berechnen. Beim Gefrierprozess gibt es drei Wärmeübertragungswiderstände: konvektive Wärmeübertragung von der Flüssigkeit zur Innenwand des Behälters, Wärmeleitung durch die Wand und Konvektion von der Außenwand zur kalten Luft. Wenn wir uns auf den Gefrierprozess zu Beginn des Gefrierens konzentrieren (Flüssigkeit bei 0 °C und Gefrierluft bei minus 80 °C), liegt der primäre Wärmeübertragungswiderstand von der Behälterwand zur Kammerluft. Dies kann aus der folgenden Gleichung berechnet werden:

Q = U x A x ΔT

Wo:

U ist der konvektive Wärmeübergangskoeffizient.

A ist der Bereich der gefüllten Behälterwand, der der Kammerluft ausgesetzt ist.

ΔT ist der Temperaturunterschied.

Der Wärmeübertragungskoeffizient für freie Konvektion (die stehende Luft in einer ULT-Kammer) beträgt ~10 W/m^2/C. Der Wärmeübergangskoeffizient bei erzwungener Konvektion, wie er in einem Schockfroster vorkommt, kann zwei- bis fünfmal höher sein als bei freier Konvektion. Um konservativ zu sein, wird in den Berechnungen ein Koeffizient von 20 W/m^2/C verwendet.

Die Ergebnisse dieses zweiten Ansatzes zeigen, dass die mögliche Wärmeübertragungsrate eines 10-Liter-Ballons bei freier Konvektion 100 W und bei erzwungener Luftkonvektion 200 W beträgt. Vergleicht man dies mit der Wärmeabfuhrleistung der Gefrierschränke, beträgt die Leistung des ULT von 85 W nur ​​85 % der Leistung, die erforderlich ist, um die Wärme so schnell wie möglich abzuleiten. Im Beispiel des Schockfrosters ist die Leistung von 1.617 W achtmal so groß wie erforderlich oder ausreichend, um die Wärme von acht Ballonflaschen abzuführen (doppelt so schnell). Und zusätzlich zum Gefrieren mit der doppelten Geschwindigkeit sorgt die Umluft in einem Schockfroster für eine gleichmäßigere Kühlung in der gesamten Kammer und damit für ein gleichmäßigeres Gefrieren zwischen DS-Behältern.

Zusätzlich zu den deutlich längeren und variablen Gefrierzeiten in einem herkömmlichen Ultratiefkühlgerät gibt es zusätzliche Bedenken hinsichtlich der mechanischen Zuverlässigkeit, wenn ein herkömmliches Ultratiefkühlgerät zum Einfrieren von Massen-DS verwendet wird. Die langen Gefrierzeiten führen dazu, dass der Kompressor in Zeiten hohen Energieaufwands über viele Tage ununterbrochen läuft, was zu einer Überhitzung und einem vorzeitigen Ausfall der Kälteanlage führen kann. Der Fehlermodus wird als Ölablagerung im Kühlsystem bezeichnet, was zu einem Mangel an kaltem Kältemittel zum Kühlen des Kompressors und einem Ausfall des Kompressors führt.

Abbildung 2 fasst die Unterschiede zwischen Standard-Ultratiefkühlgeräten und Gefriergeräten mit Umluft zusammen. Konvektion.

Figur 2 :Unterschiede zwischen Umluft-Gefriergeräten und Standard-Ultratiefkühlgeräten

Nach dem DS-Gefrierprozess müssen die gefrorenen Behälter bei minus 70 °C bis minus 80 °C gelagert werden, bis das DS in das Arzneimittel abgefüllt werden muss. Dies kann typischerweise in der Größenordnung von sechs Monaten Lagerung liegen. Bis vor Kurzem gab es zwei traditionelle Ansätze, eingefrorene DS aufzubewahren. Die erste betrifft herkömmliche Ultratiefkühlgeräte, die den Vorteil geringer Investitionskosten und kurzer Lieferzeiten haben, aber den Nachteil haben, dass aufgrund der geringen Lagerkapazität viele Gefriergeräte erforderlich sind, was zu größeren Anlagenflächen, hohen Qualifizierungs- und Validierungskosten und vielen Temperaturpunkten führt kalibrieren und überwachen. Der zweite traditionelle Ansatz besteht in großen, maßgeschneiderten Gefrierschränken, die die Mängel des ULT-Gefrierschrank-Ansatzes beheben, jedoch den Nachteil wesentlich höherer Kapitalkosten und längerer Lieferzeiten haben.

Kürzlich hat eine neue Technologie die Lücke zwischen Ultratiefkühlgeräten mit begrenzter Kapazität und kundenspezifischen Installationen mit unbegrenzter Kapazität geschlossen. Diese Modelle werden manchmal auch als Ultratiefkühlschränke (ULC) bezeichnet und verfügen über etwa das Siebenfache der Lagerkapazität eines Standard-Gefrierschranks mit ca. 27 Kubikmetern. ft. ULT, aber sie sind kleiner als typische kundenspezifische Einheiten. Jeder Ansatz hat Vor- und Nachteile und es kann schwierig sein, die richtige Lösung für den jeweiligen Endbenutzer zu finden. Ein Ansatz, um die optimale Lösung zu finden, ist eine wirtschaftliche Bewertung unter Verwendung eines Discounted-Cashflow-Ansatzes (Netto-Gegenwartskosten-Ansatz). Bei diesem Ansatz werden die Kosten jeder Option über einen Zeitraum von 20 Jahren ermittelt und anschließend die Nettogegenwartskosten mit einem Abzinsungssatz (normalerweise etwa 10 %) berechnet. Zu den berücksichtigten Kosten gehören die anfänglichen Kapitalkosten für die Gefriergeräte und die Anlage, die elektrischen Betriebskosten, die Kosten für die anfängliche IQ/OQ/Validierung, Überwachungskosten und Wartungskosten. Das Ergebnis dieser Berechnung ist in Abbildung 3 unten dargestellt:

Figur 3:Wirtschaftliche Bewertung der Tiefkühllageroptionen von DS

Abbildung 3 zeigt, dass die richtige Gefrierlagerlösung je nach der erforderlichen Gefrierkapazität variiert. Für kleine Anwendungen, bei denen weniger als fünf Ultratiefkühlgeräte erforderlich sind, bieten herkömmliche Ultratiefkühlgeräte die niedrigsten Gesamtkosten. Bei sehr großen Anwendungen, bei denen mehr als 100 Ultratiefkühlgeräte erforderlich wären, erweisen sich große kundenspezifische Gefriergeräte als Kostenvorteil.

Und in der Mitte, zwischen fünf und 100 Tiefkühltruhen, ist die ULC-Lösung optimal. Das oben Gesagte basiert auf einem Beispielfall von Annahmen und Kosten. Die Ergebnisse variieren je nach den tatsächlichen Kosten jedes Endbenutzers. Dies ist jedoch ein typischer Fall und zeigt die Leistungsfähigkeit wirtschaftlicher Bewertungen.

Abschluss

Herkömmliche Ultratiefkühlgeräte werden zum Einfrieren und Lagern von biopharmazeutischen Massen-DS verwendet, sie sind jedoch nicht immer die optimale Lösung. ULT-Gefriergeräte sind für die Lagerung von gefrorenem Material konzipiert und haben eine begrenzte Kapazität zum Einfrieren von flüssigem DS.

Für das Einfrieren von DS in großen Mengen bieten auf die jeweilige Anwendung ausgelegte Gefriergeräte mit erzwungener Luftkonvektion wesentlich schnellere Gefrierraten, viel gleichmäßigere Gefrierraten und eine größere mechanische Zuverlässigkeit.

Für die Lagerung von Massen-DS stehen jetzt drei Optionen zur Verfügung: herkömmliche ULT-Gefrierschränke, große kundenspezifische Gefrierschränke und eine neuere Option mittelgroßer ULC-Gefrierschränke. Jede Option hat ihre Vor- und Nachteile, und ein Hilfsmittel, um die optimale Lösung zu finden, ist eine wirtschaftliche Bewertung. Die Ergebnisse einer Beispielbewertung zeigen, dass die optimale Lösung je nach erforderlicher Gefrierkapazität variiert. Bei einem geringen Bedarf an Gefrierkapazität (etwa fünf Ultratiefkühlschränke oder weniger) bieten Ultratiefkühlschränke die niedrigsten Gesamtkosten. Für sehr große Anwendungen, bei denen mehr als 100 Ultratiefkühlgeräte erforderlich wären, sind die großen kundenspezifischen Gefriergeräte optimal. Und wenn eine Gefrierkapazität zwischen fünf und 100 Ultratiefkühlschränken erforderlich ist, bietet die ULC-Gefrieroption die niedrigsten Gesamtkosten.

Über den Autor:

Jeff Johnson ist Präsident von Biotech Design LLC, einem Beratungsunternehmen für Bioverfahrenstechnik. Zuvor war er bei Merck & Co. Inc. tätig, wo er als Leiter neuer Technologien und Direktor von Global Engineering Solutions für die Bewertung neuer Herstellungstechnologien für Impfstoffe, Biologika und sterile Herstellungsverfahren von Merck verantwortlich war. Er war Co-Leiter der Single Use Technology Initiative von SUN-Merck und der Process Technology Innovation Community of Practice. Zu seinen früheren Positionen bei Merck gehörten die Leitung der Bioverfahrenstechnik, die Verantwortung für die Geschäftsfall- und Konzeptentwicklung für neue Impfstoff- und Biologika-Kapitalprojekte, die Leitung des Netzwerkmanagements für die Kommerzialisierung therapeutischer Proteine ​​und die Leitung des Technologietransferteams für Gardasil. Vor seiner Zeit bei Merck arbeitete er für Genzyme Corp., Raytheon Engineers, Koch Engineering und ARCO Chemical Co. Er besitzt einen BS in Chemieingenieurwesen von der University of Rochester, einen MS in Chemieingenieurwesen von der University of Pennsylvania und ein Zertifikat in Biotechnologie von der Tufts University.

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